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Les maladies mitochondriales et le rôle de la coenzyme Q10

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Le rôle de la coenzyme Q10

Cordis- Service communautaire d'information sur la recherche et le développement
La recherche européenne a résolu une partie de la controverse entourant un supplément que l'on trouve dans de nombreux rayons de magasins bio, la coenzyme Q10 (CoQ10).

Le rôle de la coenzyme Q10

La coenzyme Q10 est un composé liposoluble qui agit sur les cascades biochimiques de la centrale énergétique cellulaire, la mitochondrie. La mitochondrie produit de l'énergie sous forme d'adénosine triphosphate (ATP) et de fait, près de 95 % de l'énergie du corps humain provient de cette molécule. La CoQ10 est un antioxydant très puissant.
La maladie génétique provoquée par une carence en CoQ10 est le résultat d'une production deux fois supérieure à la normale d'un gène récessif. Les symptômes cliniques du dysfonctionnement mitochondrial se manifestent la plupart du temps par une dégénérescence cérébrale et un dysfonctionnement de la fonction rénale et des muscles. Certains patients mais pas tous, répondent à une supplémentation en coenzyme Q10.
Les travaux antérieurs réalisés par l'un des partenaires du projet COQMITMEL («Mouse model of CoQ deficiency: Pathogenesis ans treatment») ont permis d'identifier une première mutation sur le gène PDSS2 (sous unité 2 de la décaprényl-diphosphate synthase) associée à cette carence. D'autres recherches sur l'ADN incriminé ont montré que la bioénergétique mitochondriale, augmentation du stress oxydatif et déficience de la production de pyrimidine, était responsable des symptômes cliniques observés.
Pour clarifier les fonctions controversées du coenzyme Q (CoQ) et évaluer les thérapies potentielles permettant de traiter cette déficience, les partenaires du projet COQMITMEL ont généré un modèle knock-in (insertion d'un nouveau gène dans la séquence nucléotidique) de souris avec un gène de la biosynthèse du coenzyme Q, Coq9. L'insertion ciblée a ainsi permis l'étude des effets de ce nouveau gène.
Les résultats indiquent que la protéine Coq9 est nécessaire pour avoir des niveaux normaux de la protéine Coq7. La carence de la coenzyme Q10 provoquée par la perte de Coq9 génère une réduction de la respiration mitochondriale et par voie de conséquence la synthèse de l'ATP. Le dysfonctionnement mitochondrial mène ensuite à des lésions oxydatives et à l'initiation du programme de mort cellulaire dans le cerveau.
Avec comme objectif un traitement potentiel de l'encéphalopathie mitochondriale provoquée par cette carence en coenzyme Q, les chercheurs ont observé les effets d'une supplémentation en coenzyme Q par deux formes différentes de CoQ10. L'ubiquinole 10, la forme réduite, s'est révélée plus efficace que l'ubiquinone 10 pour accroître le poids corporel de l'animal et l'activité de la chaîne respiratoire dépendante du CoQ. Les chercheurs ont également pu observer une réduction des lésions oxydatives dans certaines zones essentielles du cerveau et dans une moindre mesure au niveau du tronc cérébral.
Les travaux du projet ont été publiés dans la revue Human Molecular Genetics et dans BBA Molecular Basis of Disease. L'ubiquinole 10 pourrait ainsi augmenter l'efficacité du traitement par la CoQ10 dans le cas d'une déficience en coenzyme Q et être utilisée pour d'autres maladies neurodégénératives ainsi que pour le traitement plus général de troubles liés au vieillissement. Les entreprises pharmaceutiques ont montré un grand intérêt pour ces données sur l'ubiquinole 10. Elles contribueront également aux objectifs formulés par le Consortium international de recherche sur les maladies rares.

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les pathologies mitochondriales

Malgré les progrès réalisés, le diagnostic des maladies mitochondriales reste difficile, notamment du fait de leur hétérogénéité clinique et génétique. L’identification des nombreux gènes nucléaires responsables est un objectif majeur car, outre l’intérêt diagnostique et du conseil génétique, elle permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables de ces maladies.
Cette compréhension est un préalable indispensable au développement de traitements spécifiques, actuellement inexistants, dans des pathologies dont le pronostic est sombre.
Le  traitement  des  maladies  mitochondriales est essentiellement symptomatique,à l’exception des maladies mitochondriales par déficit primaire en coenzyme Q10.

Seul CoQ est efficace dans les déficits primaires de la biosynthèse (La biosynthèse est la formation de substances par un être vivant ) quand il est introduit précocement et à forte dose. La présentation clinique de ces pathologies est variable : syndrome de Leigh, maladie multisystémique  avec  néphropathie (La néphropathie est une complication qui survient au niveau des reins)  prédominante,  épisodes  de  rhabdomyolyse  avec convulsions (une rhabdomyolyse est un syndrome clinico-biologique résultant de la destruction massive de cellules musculaires striées entraînant la libération de leur contenu dans la circulation sanguine), ataxie (Trouble de la coordination des mouvements, d'origine neurologique) avec ou sans épilepsie, et myopathie pure (La myopathie regroupe un ensemble de maladies qui touchent les muscles)
(Stratégie diagnostique  des maladies mitochondriales - Faculté de Médecine de Nice - Pr Véronique Paquis-Flucklinger, Dr Annabelle Chaussenot, Dr Agnès Rotig)
Veuillez trouver ici cette étude complète (en francais)

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Stratégie diagnostique  des maladies mitochondriales

Coenzyme Q10 defects may be associated with a deficiency of Q10-independent mitochondrial respiratory chain complexes
La déficience en coenzyme Q10 (CoQ10 ou ubiquinone) peut être due soit à des mutations dans les gènes impliqués dans la voie de biosynthèse de la CoQ10, soit à des mutations dans des gènes non liés à la biosynthèse de CoQ10. Le défaut de CoQ10 est le seul trouble de phosphorylation oxydative qui peut être cliniquement amélioré après une supplémentation orale en CoQ10. Ainsi, le diagnostic précoce, d'abord évoqué par l'analyse spectrophotométrique de la chaîne respiratoire mitochondriale (MRC), puis confirmé par la mesure directe des taux de CoQ10, est d'une importance cruciale pour prévenir des dommages irréversibles dans des organes comme les reins et le système nerveux central. Il est largement rapporté que les patients déficients en CoQ10 présentent une diminution des activités quinono-dépendantes (segments I + III ou G3P + III et II + III) alors que les activités MRC des complexes I, II, III, IV et V sont normales. Nous avons déjà suggéré que le défaut de CoQ10 peut être associé à une carence en complexes MRC indépendants de CoQ10. Le but de cette étude était de vérifier cette hypothèse afin d'améliorer le diagnostic de cette maladie. Résultats Pour déterminer si une anomalie en CoQ10 pouvait être associée à une carence en MRC, nous avons quantifié la CoQ10 par LC-MSMS chez une cohorte de 18 patients présentant une carence en CoQ10 associée à une anomalie en MRC. Nous avons constaté une diminution des taux de CoQ10 chez huit patients sur 18 (45 %), confirmant ainsi la maladie. Conclusions Notre étude montre que la déficience en CoQ10 peut être associée à une carence en MRC. Ceci pourrait être d'une importance majeure dans la pratique clinique pour le diagnostic d'une maladie qui peut être améliorée par une supplémentation en CoQ10.

En conclusion, nos travaux mettent en évidence la probabilité que, selon l'analyse spectrophotométrique, la fréquence de la CoQ10 soit sous-estimée dans la pratique clinique courante. Plusieurs études, qui ont réalisé une CoQ10 quantification systématique sur les biopsies musculaires de populations pédiatriques et adultes présentant une large gamme de phénotypes cliniques, ont également signalé une sous-estimation des défauts de CoQ10 et proposé une évaluation systématique de la teneur en CoQ10 dans toutes les biopsies musculaires. Cependant, une CoQ10 quantification semble difficile à mettre en place comme une analyse de routine dans tous les laboratoires de diagnostic. Sur la base de nos observations, nous suggérons que la CoQ10 quantification soit réalisée dans tous les tissus présentant une spectrophotométrie deficiency des enzymes dépendantes de la CoQ10, associées ou non à un défaut MRC, quel que soit l'âge du patient, sa présentation clinique ou son diagnostic moléculaire. Cela pourrait s'avérer d'une grande valeur dans la pratique clinique pour diagnostic d'une maladie qui peut être améliorée par une supplémentation en CoQ10.
Konstantina Fragaki, Annabelle Chaussenot, Jean‑François Benoist, Samira Ait‑El‑Mkadem, Sylvie Bannwarth, Cécile Rouzier, Charlotte Cochaud and Véronique Paquis‑Flucklinger - Faculté de Médecine, IRCAN, UMR CNRS 7284/INSERM U1081/UNS, Université Nice Sophia-Antipolis, 28 av de Valombrose, 06107 Nice Cedex 2, France. 2 Département de génétique médicale, CHU de Nice, Centre national des maladies mitochondriales, Nice, France. 3 Département de biochimie, Hôpital Robert Debre, Paris, France - December 2016

Veuillez trouver ici cette étude complète (en anglais)

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Coenzyme Q10 (ubiquinone)
Mécanisme d'action : Porteur d'électrons mobile (complexe I/II à complexe III), propriétés antioxydantes.
Indication : carence en coenzyme Q10, toutes les maladies mitochondriales.
Dose : En cas d'un déficit en coenzyme Q10 500-1000 mg/j, sinon 50-300 mg/j par voie orale
Effets secondaires : Aucune.
Preuves scientifiques : carence en coenzyme Q10 (Rotig et al. 2000, Sobreira et al. 1997, Gempel et al. 2007), autres maladies mitochondriales (Barbiroli et al. 1999, Bresolin et al. 1990, Chan et al. 1998, Chen et al. 1997), Hanisch et Zierz 2003).
PD Dr méd. Cornelia Kornblum, Université Clinique Bonn Allemagne

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Selon des études menées à l'Université de Hohenheim, la biocompatibilité de la Co Q10 non hydrophile-lipophile est réduite à 1-5 % dans les mitochondries en raison de la faible absorption, du métabolisme étendu et de l'excrétion rapide.
(Institut de chimie biologique et de science de la nutrition - Biochimie de la nutrition - Université de Hohenheim Allemagne)

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